转座子（transposable elements，TE）堪称20世纪遗传学史上与DNA双螺旋结构并列的另一项重大发现，又称跳跃基因，能够在染色体上发生跳跃，从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至跳到另一条染色体上。人类基因组中就有接近一半都是转座子。近年来，人们越来越认识到转座子在癌症进展中的作用，并意识到这有可能会成为未来癌症治疗的可靠生物标志物。具体表现为，转座子内部的隐蔽启动子出现普遍的重新激活（即启动子扩展适应，promoter exaptation），这驱动了非典型基因的表达，并导致了广泛地选择性剪接事件。同时，表观遗传失调的转座子产生的转录物会与邻近编码蛋白的基因掺杂在一起，导致生成嵌合RNA产物，即TE嵌合转录物（TE-chimeric transcript）。当这种RNA产物被翻译时，正常的蛋白质前会被添上额外的氨基酸。如果这些肿瘤特异性的嵌合肽可以作为抗原呈现在癌细胞表面，就成为了可以“瞄准”的标靶。

    2023年3月27日，Nature Genetics发表题为“Pan-Cancer analysis identified tumor-specific antigens derived from transposable elements”的研究论文，该研究旨在从大量肿瘤及正常组织转录组数据中，全面描述肿瘤特异性TE-基因嵌合转录本的特征，并评估它们成为33种癌症类型的免疫疗法靶标的潜力。

    在这项研究中，研究团队对癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的33 种肿瘤类型、基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）数据库中的30 种成体组织以及675种癌细胞系进行了分析。

（1）所有的TCGA肿瘤中鉴定出了TE嵌合转录本

    通过分析，研究人员共识别出26816 个TE嵌合转录本，在过滤了正常样本中显著表达的以及其他成人成体组织中表达的转录本后，共筛选出2297 个肿瘤特异性 TE嵌合转录本。研究人员还发现，几乎所有肿瘤（97.9%）都至少存在一种TE嵌合候选物。

（2）遗传/表观遗传事件与TE启动子激活相关

    在表观遗传方面，DNA甲基化是限制转座子活性的重要机制，全局甲基化的广泛丧失也是许多癌症的标志。因此，研究人员考察了DNA甲基化水平和TE扩展适应之间的关系。结果发现在21种癌症类型中，有17种表现出了甲基化水平和激活的候选TE嵌合转录本的负相关性。

    另外，基因突变本身也可能与TE的激活数量增加有关。在这里，研究人员发现了35种驱动基因和癌症类型的组合，其中激活的候选TE数量存在显著差异。在12癌症类型中，出现在TP53基因中的突变伴随着更多的TE嵌合转录本。

（3）可作为免疫治疗靶点的肿瘤特异性TE嵌合蛋白（Tumor-specific TE-chimeric proteins，TS-TEP）

    研究人员对TE嵌合转录本的蛋白质产物进行了预测，并最终确定了1068个TE嵌合转录本的蛋白质产物可能具有抗原性。研究人员将这些蛋白质命名为TS-TEP。总体而言，93.2%的肿瘤样本至少有一个TS-TEP。虽然某些TS-TEP只特定出现于某几种癌症类型，但也存在一些TS-TEP在所有的TCGA癌症类型中出现。

    通过预测TS-TEP和HLA分子结合的亲和力，研究人员确定了大多数患者的HLA分子都具有与TS-TEP结合的可能性，即这些TS-TEP具有广泛的免疫识别潜力。后续的实验进一步证实了TS-TEP的抗原确实由HLA-I 在癌细胞系中呈递。一个极富前景的事实是，20种TS-TEP候选物构成的组合可以覆盖27种癌症类型中超过75%的患者。这表明，这些高度共享的TS-TEP有望成为通用的癌症疫苗。

    此外，研究人员还证实，TE嵌合转录本可在细胞膜表面产生抗原，这显示了绕开HLA分子呈递，使用基于抗体或CAR-T细胞的潜在治疗可能。

   免疫疗法改变了当前许多不同种类癌症的治疗。它利用了肿瘤特异性表达的新抗原（neoantigen）来促使免疫细胞以此为目标来高效、特异地攻击癌细胞 [1]。根据以往研究，编码基因的突变被认为是neoantigen的主要来源。但最近的研究表明，基因组非编码区域的异常表达，包括转座子（Transposable elements, TEs），也能导致neoantigen的产生[2]。TEs占人类基因组的近50%。尽管它们在大多数正常成人组织中通常是被抑制的，但在肿瘤中它们可以被转录激活 [3]。近年的研究表明，在肿瘤中TEs可以成为基因的替代启动子，并产生TE-基因嵌合转录本 [4,5]。在某些情况下，这些转录本会被翻译成同时具有TE和基因序列的嵌合蛋白，并具有作为neoantigen的潜能。

    1. June, C. H. et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).
2. Laumont, C. M. et al. Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens. Sci. Transl. Med. 10, 470 (2018).
3. Burns, K. H. Transposable elements in cancer. Nat. Rev. Cancer. 17, 415–424 (2017).
4. Babaian, A. & Mager, D. L. Endogenous retroviral promoter exaptation in human cancer. Mob. DNA. 7, 24 (2016).
5. Jang, H. S. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancers. Nat. Genet. 51, 611–617 (2019).