目前肿瘤抗原的递送依然是肿瘤免疫疗法的一个问题。目前已有的递送方法如基于树突细胞的疫苗、病毒载体等均有摄入量低、低免疫原性等问题。另外免疫抑制环境例如实体瘤等也会进一步提高免疫激活的阈值。为解决这一问题，从感染甲型流感病毒缓解肿瘤的现象出发，设计了融合抗原肽的流感病毒的方法。

2023年5月25日，北京大学周德敏团队在 Nature 子刊 Nature Biotechnology 上发表了题为：An engineered influenza virus to deliver antigens for lung cancer vaccination 的研究论文。

该研究开发了一种嵌合抗原肽流感病毒系统——CAP-Flu，用于将与甲型流感病毒（IAV）结合的抗原肽通过吸入递送到肺部，从而治疗肺癌，以及防止多种肿瘤向肺部的转移。更重要的是，这种工程化的甲型流感病毒（IAV）可以与任何感兴趣的肿瘤新抗原结合，以产生新的肺癌治疗性疫苗。

2016年12月，周德敏团队在 Science 期刊发表论文，基于仿生流感病毒感染后的正常人短期内再感染的几率大大降低这一现象，并基于病毒合成生物学-终止密码编码非天然氨基酸的理论，将流感病毒改造为了携带提前终止密码子（PTC）的病毒，这些病毒具有完全的感染性，但在常规细胞中无法复制。这种携带PTC的病毒可以在小鼠、豚鼠和雪貂中诱导强大的体液、粘膜和T细胞免疫反应，保护它们免受流感攻击。

在这篇最新论文中，研究团队将这种活流感病毒改造成了肿瘤治疗疫苗，并在小鼠肿瘤模型上进行了验证。

之前有研究观察到，甲型流感病毒（IAV）感染会带来肿瘤缓解，然而可能导致的严重呼吸系统并发症限制了将IAV转化为癌症疗法。在这项最新研究中，研究团队开发了一种从活的但非复制性IAV中产生嵌合抗原肽流感病毒（CAP-Flu）的新策略。

研究团队在此前开发的PTC病毒的脂质膜上，通过胆固醇分子嵌合免疫佐剂CpG寡聚核苷酸，并通过点击化学反应将化学合成的小肽分子偶联到脂质膜的HA蛋白上。借助流感病毒对肺部的天然嗜好性，经呼吸道将抗原肽高效吸收、均匀分布并紧紧粘附在肺细胞上，使流感病毒成为抗原肽优异的递送系统。抗原肽嵌合在PTC病毒上可高效活化抗原呈递细胞树突状细胞。

研究团队证明了CAP-Flu将肿瘤模型抗原卵清蛋白（OVA）递送到肺部，能够在那里它引发强大的抗原摄取，启动先天和适应性免疫反应，并将肿瘤微环境重塑为短暂的炎症状态，从而促进肿瘤特异性细胞毒性T细胞浸润到肿瘤中。

研究团队进一步对流感病毒基因组进行工程化改造，在PB2基因序列引入编码抗PD-L1纳米抗体的基因，经鼻吸入后，能够仅在感染部位高效表达抗PD-L1纳米抗体，在小鼠黑色素瘤肺转移模型中，能够进一步消除免疫抑制性微环境，协同增强抗癌效果。

此外，该研究还显示，替换肿瘤新抗原后，可以在结肠癌及乳腺癌肿瘤的肺转移模型上同样实现了治疗效果。转化为合成肽引导的、肿瘤特异性和个性化免疫治疗提供了一种通用策略。